La cartographie des variations du génome humain

« Il est certainement très utile [...] d'emporter au moins une carte routière générale lorsqu'on part à la découverte d'un pays aux chemins tortueux, pleins de tournants et de détours [...] » – Lord Chesterfield [traduction libre]

Quand les chercheurs ont commencé à explorer le territoire inconnu du génome humain, ils se découverts des étrangers en terre inconnue. Le paysage était vaste. L'ADN à l'intérieur de nos billions de cellules est constitué de longues chaînes de quatre bases chimiques représentées par les lettres A, T, C et G. Plus de six milliards de ces bases chimiques sont reliées entre elles comme les perles d'un collier à l'intérieur du noyau de chaque cellule.

Le défi des chercheurs a consisté à déceler des modèles dans l'ordre en apparence aléatoire de ces bases. Même si les séquences de gènes de personnes différentes sont remarquablement semblables, ce sont les différences – ou les variations – qui continuent d'intéresser les chercheurs.

Les chercheurs s'y intéressent parce que notre ADN contient de l'information qui influe sur tout, depuis notre apparence physique jusqu'à la probabilité que nous soyons atteints d'une maladie en particulier. Lorsqu'une lettre se distingue dans la séquence – par exemple un G apparaît là où d'autres personnes ont un T – les chercheurs appellent cette variation un « polymorphisme nucléotide simple » ou SNP de l'acronyme anglais.

Ces variations infimes d'une seule lettre sont si nombreuses – environ 10 millions – que les essais faits pour trouver les différences sont simplement trop coûteux et inefficaces. Très rapidement, les chercheurs ont constaté que ces variations n'étaient pas réparties uniformément dans nos gènes. Elles tendent plutôt à s'organiser en blocs d'ADN appelés haplotypes.

Les chercheurs avaient besoin d'un type de carte – un catalogue, en fait, des haplotypes courants pour faire des études d'association en génomique à une échelle aussi grande que possible.

Lancé en 2002, le projet international HapMap a commencé par recueillir des données provenant de quatre populations de différentes régions du monde. Cette étude de trois ans a coûté 138 millions de dollars et a fait intervenir un consortium de chercheurs du Canada, de la Chine, du Japon, du Royaume-Uni, des États-Unis et du Nigéria. Le premier catalogue complet de variations génétiques a été publié en octobre 2005 dans la prestigieuse revue Nature.

Depuis toujours, les généticiens ont suivi la trace de l'hérédité d'une maladie génétique dans des grandes familles ou cherché des gènes problématiques suspects chez des patients. Les études d'association pangénomiques vont beaucoup plus loin. Elles comparent la distribution des SNP (prononcés « snip ») chez des centaines, voire des milliers de personnes qui ont ou non une maladie donnée. En pointant les SNP présentant des symptômes, les chercheurs peuvent déterminer l'ampleur du risque associé à chaque SNP.

En octobre 2007, les résultats de la phase II du projet HapMap ont été publiés dans Nature. Comme elle contient trois fois plus de marqueurs génétiques que la première version, la résolution supérieure de cette deuxième version permet beaucoup plus de détecter l'infime fraction du matériel génétique humain qui varie d'un individu à un autre, des variations qui pourraient expliquer les différences observées dans la vulnérabilité à la maladie et la réaction aux médicaments. Il devient également possible d'apprendre comment certains facteurs environnementaux influencent le génome humain.

Le Dr Tom Hudson, directeur du Centre d'innovation Génome Québec et Université McGill, dirige la contribution du Canada à ce projet. Il qualifie HapMap d'« importante percée pour les chercheurs, car ce projet est tout aussi important que le séquençage du génome humain ».

HapMap est important parce qu'il précise non seulement les variations, mais aussi l'endroit où elles se produisent dans notre ADN, ce qui permet aux chercheurs de déterminer quelles variations peuvent être liées à une maladie particulière. « C'est en réalité une carte qui permettra d'étudier la génétique des maladies courantes », explique le Dr Hudson.

Par exemple, en comparant les haplotypes d'individus qui font de l'hypertension et ceux d'un groupe comparable de personnes en santé, les chercheurs espèrent établir avec exactitude quels gènes sont associés à cette maladie. En ciblant les gènes précis qui en sont la cause, on pourra trouver de meilleurs moyens de prédire, de diagnostiquer et de soigner les maladies.

Plusieurs découvertes importantes ont déjà été réalisées grâce au projet HapMap. Le Dr Hudson et son équipe ont défini les gènes qui interviennent dans le diabète de type 2 et le cancer du colon. D'autres chercheurs dans le monde se sont servi de HapMap pour déterminer des variations génétiques courantes liées à des maladies telles que la dégénérescence maculaire, la principale cause de cécité chez les personnes âgées, la tuberculose, la maladie coronarienne, le diabète de type 1, l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, et le trouble bipolaire.

L'exploration du vaste paysage de nos gènes est une tâche difficile. Tout comme les autres voyageurs, les chercheurs ont cependant découvert que c'est beaucoup plus facile lorsqu'on a des points de repère. Pour cela, il faut d'abord se munir d'une bonne carte.